近(jin)日，合(he)肥(fei)綜合(he)性(xing)國家科(ke)學中(zhong)心大健康研究(jiu)院在(zai)病毒(du)感(gan)染與神(shen)經系(xi)統自(zi)身(shen)(shen)(shen)免(mian)疫(yi)性(xing)疾(ji)病領域取(qu)得重(zhong)要進展。該研究(jiu)通過免(mian)疫(yi)多(duo)(duo)肽(tai)譜分析和自(zi)身(shen)(shen)(shen)反應性(xing)CD4+ T細(xi)胞(bao)功能鑒定，揭示了愛潑斯坦-巴爾病毒(du)（EBV）感(gan)染與人(ren)類白細(xi)胞(bao)抗原HLA-DR15協同(tong)作用，通過呈(cheng)遞(di)髓鞘自(zi)身(shen)(shen)(shen)抗原多(duo)(duo)肽(tai)并激活自(zi)身(shen)(shen)(shen)反應性(xing)CD4+ T細(xi)胞(bao)，共同(tong)驅動多(duo)(duo)發(fa)性(xing)硬(ying)化癥（MS）發(fa)生(sheng)的新機制。相關(guan)研究(jiu)成(cheng)果(guo)以“EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation”為題在(zai)線(xian)發(fa)表在(zai)《Cell》雜(za)志(zhi)。

MS是一種以中(zhong)樞神經(jing)系統慢性(xing)(xing)炎(yan)癥(zheng)性(xing)(xing)脫髓鞘為(wei)特征(zheng)的自(zi)身(shen)免疫病(bing)(bing)(bing)(bing)，其發病(bing)(bing)(bing)(bing)由遺傳(chuan)(chuan)易感(gan)(gan)(gan)(gan)性(xing)(xing)與(yu)(yu)環(huan)境因素(su)共同介導。在(zai)環(huan)境因素(su)中(zhong)，EBV感(gan)(gan)(gan)(gan)染(ran)是誘(you)發MS最(zui)主(zhu)要(yao)的環(huan)境風險因素(su)，全球超過(guo)90%的成(cheng)年(nian)人曾感(gan)(gan)(gan)(gan)染(ran)過(guo)該(gai)病(bing)(bing)(bing)(bing)毒，而(er)(er)在(zai)MS患者(zhe)中(zhong)該(gai)比例(li)接近100%。EBV感(gan)(gan)(gan)(gan)染(ran)后可(ke)(ke)(ke)在(zai)記憶(yi)B細胞中(zhong)建立(li)終身(shen)潛伏(fu)，既往研(yan)究表明感(gan)(gan)(gan)(gan)染(ran)導致B細胞轉錄譜的改變(bian)可(ke)(ke)(ke)能與(yu)(yu)MS的誘(you)發有關，但(dan)是其具(ju)體作(zuo)用機制還不清楚。在(zai)遺傳(chuan)(chuan)因素(su)中(zhong)，HLA-DR15單(dan)體型是已知最(zui)強的MS遺傳(chuan)(chuan)風險因子(zi)，可(ke)(ke)(ke)貢獻(xian)高達(da)60%的遺傳(chuan)(chuan)風險。該(gai)單(dan)體型編碼的兩種MHC II類分子(zi)DR2a與(yu)(yu)DR2b，主(zhu)要(yao)負(fu)責向CD4+ T細胞呈(cheng)遞抗(kang)原多肽(tai)，這與(yu)(yu)MS作(zuo)為(wei)CD4+ T細胞介導的自(zi)身(shen)免疫病(bing)(bing)(bing)(bing)本質相契合。2020年(nian)的該(gai)研(yan)究團隊曾揭示，EBV抗(kang)原激活的記憶(yi)性(xing)(xing)CD4+ T細胞可(ke)(ke)(ke)通過(guo)“分子(zi)模(mo)擬(ni)”交叉(cha)識別自(zi)身(shen)抗(kang)原，從而(er)(er)觸發MS（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281）。然而(er)(er)，這一發現(xian)并不能解釋EBV感(gan)(gan)(gan)(gan)染(ran)導致的記憶(yi)B細胞轉錄譜的改變(bian)與(yu)(yu)MS發生之間的關系。

本研究發現(xian)，EBV感(gan)染不僅重(zhong)編程B細(xi)(xi)胞(bao)(bao)，也改變(bian)了HLA-DR15分子所呈(cheng)遞(di)(di)的(de)(de)(de)(de)多(duo)(duo)肽譜(pu)。關(guan)鍵突破在(zai)于(yu)：在(zai)EBV感(gan)染的(de)(de)(de)(de)B細(xi)(xi)胞(bao)(bao)中(zhong)，研究者(zhe)檢(jian)測到重(zhong)要(yao)的(de)(de)(de)(de)MS自(zi)身(shen)抗原髓鞘堿性(xing)(xing)蛋(dan)白（MBP）來源的(de)(de)(de)(de)多(duo)(duo)肽MBP(78-90)和MBP(83-90)被(bei)HLA-DR15呈(cheng)遞(di)(di)，而在(zai)正(zheng)常B細(xi)(xi)胞(bao)(bao)中(zhong)則未檢(jian)出(chu)。與此對應(ying)，在(zai)HLA-DR15陽性(xing)(xing)MS患者(zhe)的(de)(de)(de)(de)腦(nao)(nao)組織(zhi)(zhi)中(zhong)，也發現(xian)了完(wan)全相同的(de)(de)(de)(de)MBP多(duo)(duo)肽。功能實驗表明，從HLA-DR15陽性(xing)(xing)MS患者(zhe)外周(zhou)記憶及腦(nao)(nao)脊液來源的(de)(de)(de)(de)CD4+ T細(xi)(xi)胞(bao)(bao)，能對上述MBP多(duo)(duo)肽產生特異性(xing)(xing)免(mian)疫應(ying)答。更(geng)為重(zhong)要(yao)的(de)(de)(de)(de)是，利用這(zhe)些多(duo)(duo)肽擴(kuo)增得到的(de)(de)(de)(de)CD4+ T細(xi)(xi)胞(bao)(bao)克隆，可交叉識別MS腦(nao)(nao)組織(zhi)(zhi)中(zhong)所有(you)C端以(yi)苯丙氨酸（F90）結尾的(de)(de)(de)(de)MBP多(duo)(duo)肽。因此，本研究揭示了一條(tiao)新的(de)(de)(de)(de)MS致病機(ji)制：EBV感(gan)染通(tong)過重(zhong)塑B細(xi)(xi)胞(bao)(bao)的(de)(de)(de)(de)免(mian)疫多(duo)(duo)肽譜(pu)，促使關(guan)鍵的(de)(de)(de)(de)神經系統自(zi)身(shen)抗原被(bei)HLA-DR15分子呈(cheng)遞(di)(di)，從而激(ji)活自(zi)身(shen)反應(ying)性(xing)(xing)CD4+ T細(xi)(xi)胞(bao)(bao)。這(zhe)一發現(xian)為環(huan)境因素（EBV感(gan)染）與遺傳風險(xian)因素（HLA-DR15單體型）如(ru)何協同作用，共(gong)同驅動MS的(de)(de)(de)(de)發生提供了新的(de)(de)(de)(de)機(ji)制性(xing)(xing)解釋。

合(he)(he)(he)肥(fei)(fei)綜合(he)(he)(he)性國家科學(xue)中心(xin)(xin)大(da)(da)健(jian)康研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)院(yuan)(yuan)(yuan)前(qian)沿(yan)交叉科學(xue)與(yu)生物醫學(xue)研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)所王劍(jian)教授(shou)為本研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)論(lun)文通(tong)訊作者，合(he)(he)(he)肥(fei)(fei)綜合(he)(he)(he)性國家科學(xue)中心(xin)(xin)大(da)(da)健(jian)康研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)院(yuan)(yuan)(yuan)李鳳琦研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)員(yuan)和張宏霞博(bo)士后(hou)參與(yu)了本項研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)。該(gai)項目受到(dao)合(he)(he)(he)肥(fei)(fei)綜合(he)(he)(he)性國家科學(xue)中心(xin)(xin)大(da)(da)健(jian)康研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)院(yuan)(yuan)(yuan)公共技術平臺(tai)的大(da)(da)力支(zhi)持。（合(he)(he)(he)肥(fei)(fei)國家科學(xue)中心(xin)(xin)大(da)(da)健(jian)康研(yan)(yan)(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)院(yuan)(yuan)(yuan)）